Высокий уровень холестерина считается одним из факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако на его концентрацию в крови влияет не только питание. Не менее важна способность печени захватывать и перерабатывать избыточные липиды. Ученые обнаружили ранее неизвестный механизм, который может нарушать эту работу: избыток холестерина в рационе запускает цепочку клеточных реакций, из-за которых печень теряет часть рецепторов, отвечающих за удаление «плохого» холестерина из кровотока.
Открытие помогает объяснить, почему при повышенном поступлении холестерина с пищей организм не всегда справляется с его выведением. Исследование, результаты которого опубликованы в журнале Nature, раскрывает роль белка Ral и нескольких других молекул, участвующих в регуляции работы клеток печени.
Печень выполняет важнейшую функцию в поддержании нормального уровня холестерина. Для удаления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), которые принято называть «плохим» холестерином, ее клетки используют специальные рецепторы. Они находятся на поверхности клеток, распознают частицы ЛПНП и захватывают их из крови для последующей переработки.
Чем больше таких рецепторов доступно на поверхности клеток печени, тем эффективнее орган может удалять ЛПНП из кровотока. Ранее ученые уже установили, что питание с высоким содержанием холестерина способно снижать эту способность. Однако молекулярный механизм такого воздействия оставался не до конца понятным.
«Мы давно знаем, что диета с высоким содержанием холестерина снижает способность печени удалять холестерин из крови, но не до конца понимали причину», — отметил руководитель исследования Алан Солтиел из Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В ходе экспериментов на мышах и человеческих клетках исследователи обнаружили белок Ral. При избытке холестерина, поступающего с пищей, его активность повышается. Это запускает реакции, в результате которых на поверхности клеток печени становится меньше рецепторов ЛПНП.
В обычных условиях рецепторы ЛПНП после захвата частиц холестерина могут возвращаться на поверхность клетки и использоваться повторно. Такой механизм позволяет поддерживать способность печени очищать кровь от избыточных липидов.
Однако при повышенной активности белка Ral процесс меняется. Он взаимодействует с комплексом RalBP1–REPS1, который участвует в перемещении рецепторов внутрь клетки. Вместо возвращения на поверхность часть рецепторов направляется в лизосомы — специальные клеточные структуры, где происходит расщепление различных веществ. Там рецепторы разрушаются и уже не могут участвовать в повторном захвате холестерина. В результате на поверхности клеток печени остается меньше рецепторов, а способность органа удалять ЛПНП из крови снижается.
Ученые также установили роль фермента катепсина А (CTSA). При активации Ral он перемещается в лизосомы и способствует разрушению рецепторов. Одновременно ограничивается его выведение из клеток, из-за чего фермент накапливается внутри этих структур и усиливает воздействие обнаруженного механизма.
Особое значение открытия заключается в том, что выявленный путь работает независимо от PCSK9. Этот белок уже известен ученым как один из регуляторов количества рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени. Он имеет важное значение для понимания обмена холестерина и разработки способов воздействия на его уровень. Исследователи обнаружили еще один механизм, который приводит к сокращению числа рецепторов, но действует по другой схеме. В работе также изучили белок SNX17, помогающий возвращать рецепторы ЛПНП на поверхность клеток после их перемещения внутрь.
При активации Ral взаимодействие SNX17 с рецепторами ослабевает. Из-за этого их повторное использование затрудняется. В сочетании с усиленным разрушением рецепторов такой эффект дополнительно снижает способность печени захватывать ЛПНП.
Кроме экспериментов на клетках и животных, ученые проанализировали генетические данные людей. Они обнаружили статистические связи между вариантами генов, участвующих в работе выявленного механизма, и изменениями уровня холестерина. Это дополняет результаты лабораторных исследований, однако не доказывает, что именно данный механизм определяет концентрацию ЛПНП у конкретного человека.
Исследование расширяет представления о том, почему избыток холестерина в питании может приводить к нарушениям липидного обмена. Оказывается, значение имеет не только количество поступающих с пищей жиров, но и способность клеток печени сохранять рецепторы, необходимые для удаления ЛПНП из крови.
При этом открытие пока не означает появления нового способа лечения повышенного холестерина. Большая часть экспериментов проводилась на мышах и клеточных моделях. Генетический анализ человеческих данных выявил взаимосвязи, но для подтверждения роли этого механизма в развитии нарушений у людей необходимы дальнейшие исследования.
